编者按：

肥胖已成为全球重要的公共卫生问题。在中国，超重与肥胖人群规模持续扩大，肥胖相关的糖脂代谢异常、心血管疾病及多系统并发症也日益受到关注。然而，在临床实践中，并非所有肥胖都源于常见的生活方式因素。部分患者从儿童期甚至出生时就表现出体重异常，并伴有多指（趾）、智力发育迟缓、性腺功能减退、嗅觉异常或肌张力低下等表现。这些看似分散的临床特征，可能指向同一个被忽视的病因——肥胖相关遗传性疾病或内分泌疾病。在近期内分泌研讨会上，山西省人民医院秦洁教授通过多个典型病例，展示了肥胖相关罕见病的临床识别、诊断思路及综合管理策略。

肥胖的背后，

可能存在复杂的遗传与内分泌机制

肥胖并非单一病因所致。遗传因素、环境因素、生活方式、神经内分泌异常、药物及肠道菌群等，均可能参与肥胖的发生与发展。其中，遗传因素可能解释很大一部分肥胖病因。与肥胖相关的部分基因位于中枢神经系统的食欲调控通路，其功能异常可能导致儿童早发性、重度肥胖。此外，一些遗传综合征也可同时表现为肥胖、智力或发育异常、性腺功能障碍及多种代谢性疾病。

精选病例：肥胖伴高促性腺激素，从性腺功能减退到Klinefelter综合征

病历资料：患者为36岁男性，汉族，离异。因“发现血糖升高17年，乏力、视物模糊1个月”就诊。患者19岁时因口干、多饮、多尿伴体重下降，查空腹血糖17.5 mmol/L，诊断为“糖尿病”，初期予阿卡波糖、二甲双胍治疗。26岁时查尿微量白蛋白168.2 mg/L，尿白蛋白/尿肌酐比值（UACR）394.8 mg/gCr，改用“门冬胰岛素及重组甘精胰岛素”治疗。本次就诊前1个月出现乏力、视物模糊。患者成年后即有腹围增多与勃起功能障碍，婚后一年离异。既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查：血压116/72 mmHg；身高192 cm，体重95 kg（既往最高130 kg），BMI 24.5 kg/m²（既往35.3 kg/m²）；上部量93 cm，下部量99 cm，指距183 cm。皮肤白皙细腻，皮下脂肪多，喉结小，无胡须、腋毛少，乳房增大，阴毛稀疏；双侧睾丸体积小、质硬，阴茎长度约2 cm，外阴发育Tanner Ⅱ期。余未见明显异常。

诊断思路：

患者喉结小、无胡须、腋毛及阴毛稀疏少，单纯肥胖无法解释，提示雄激素作用不足；

乳房增大虽可由脂肪组织芳香化酶活性增高解释（极易被归因于肥胖而漏诊），但结合其他体征仍需警惕；

睾丸小而质硬也无法用单纯肥胖解释，提示睾丸本身病变。

以上这些线索高度指向性腺轴本身的病变，为进一步明确诊断，临床团队进行了一系列辅助检查。

辅助检查：

性激素测定提示睾酮极低（0.133 ng/ml），促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）升高，符合高促性腺激素性性腺功能减退。

睾丸超声示双侧睾丸大小分别约1.7×0.9×1.4 cm与1.6×0.9×1.4 cm，容积约1.1 mL与1.0 mL（正常15~25 mL）。

染色体核型分析确诊为47,XXY。需注意，外周血核型阴性不能排除嵌合型（46,XY/47,XXY），临床高度怀疑而核型正常时，应行FISH或高分辨核型分析。

胰岛功能方面，2008年与2022年两次糖负荷试验均显示胰岛素分泌反应低下，峰值仅达空腹的2~3倍，血糖至180 min无回落趋势，提示以胰岛功能不足为主。

慢性并发症方面，眼底显示右眼玻璃体视网膜病变Ⅲ-Ⅳ期，左眼Ⅴ期；UACR 394.8 mg/gCr；颈动脉彩超示双侧颈动脉硬化伴斑块；感觉阈值测定提示周围神经病变。

垂体MRI示垂体前叶右侧异常信号影，考虑无功能腺瘤可能（需注意长期原发性性腺功能减退可因负反馈减弱致垂体腺瘤增生，影像上可类似垂体占位，应结合垂体轴评估及随访以鉴别）（图1）。

此外，血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能等无明显异常，无其他内分泌性肥胖病因证据。

图1. 垂体MRI示垂体前叶右侧异常信号影

临床诊断：

1. 先天性睾丸曲精细管发育不良（Klinefelter综合征，47,XXY）；2. 高促性腺激素性性腺功能减退症；3. 特殊类型糖尿病（遗传综合征相关糖尿病）；4. 糖尿病视网膜病变（右眼Ⅲ-Ⅳ期、左眼Ⅴ期）、糖尿病肾脏病变（G2A3期）、糖尿病周围神经病变；5. 垂体无功能腺瘤可能。

Klinefelter综合征（克氏综合征）是因遗传自父方或（和）母方的一条或多条额外X染色体所致的性染色体疾病；典型核型为47,XXY，以睾丸发育不良、睾酮缺乏、第二性征发育异常为主要表现。

鉴别诊断：

肥胖男性出现性腺功能减退并不少见，但和Klinefelter综合征的机制迥异。

肥胖相关性性腺功能减退表现为低促性腺激素性，LH、FSH降低或处于正常低值，睾酮轻-中度下降，睾丸容积正常（15~25 mL），减重后部分可逆，治疗以减重为主。

而Klinefelter综合征属于高促性腺激素性，LH、FSH显著升高，睾酮重度降低，睾丸容积仅约1 mL，减重不可逆，需行雄激素替代治疗。

临床需要警惕的是：重度肥胖可抑制促性腺激素分泌，使Klinefelter综合征的LH、FSH“回落”至正常范围，出现“假性低促”。因此，只要发现睾丸容积<4 mL或第二性征发育不良，无论性激素是否在正常范围，均建议行染色体核型分析。

治疗方案：

1. 雄激素替代治疗：青春期启动替代治疗可促进第二性征发育、改善性功能，并改善糖代谢紊乱、肌少症、骨质疏松及心血管风险。但无精子生成，对不育无效。2. 对症治疗：改善糖脂代谢紊乱、肌少症、骨质疏松及心血管疾病。

临床启示：

肥胖不会让睾丸变小。体检发现睾丸容积明显减小，即应加查性激素并考虑染色体核型分析——检查成本极低，漏诊代价极高。

乳房增大与性功能障碍最易被归因于肥胖及糖尿病并发症。对于肥胖患者，第二性征评估应列为常规。

促性腺激素确定诊断方向。低促提示肥胖相关，减重可逆；高促则提示睾丸本身病变，需替代治疗。

青少年起病的糖尿病若合并性发育异常，应重视分型评估。

其他非典型肥胖相关遗传/综合征病例概览

在临床中，肥胖合并特殊体征往往是提示罕见遗传或综合征的重要线索。除上述病例外，以下四种疾病也同样常以异常肥胖及多系统受累为特征，需引起高度警惕：

Bardet-Biedl综合征（BBS）：一例48岁男性，因“多指（趾）畸形48年”入院。患者自儿童期起肥胖，伴智力、视力及听力下降。查体见面容呆滞、颈短、双手12指、双足12趾，外生殖器发育不良（睾丸仅约8 mL）。辅助检查提示脂肪肝、糖尿病前期及重度睡眠呼吸暂停。基因检测发现BBS1基因变异，确诊为BBS。

卡尔曼综合征（Kallmann syndrome）：一例15岁男性，因第二性征不发育、体重进行性增加就诊。查体见外阴发育不足、双侧睾丸小、乳房增大，且追问病史发现嗅觉明显减退。激素检查提示低促性腺激素性性腺功能减退，戈那瑞林兴奋试验呈延迟反应，垂体MRI示前叶菲薄。确诊后经脉冲式GnRH泵治疗1年，患者身高增长、体重及腰围下降，睾丸容积与睾酮水平显著改善。

21三体综合征合并糖尿病：一例17岁男性，自幼存在特殊面容、身材矮小、腹型肥胖及认知障碍。此次因“三多一少”症状就诊，查体见典型唐氏面容。染色体核型分析确诊为47,XY,+21；糖尿病自身抗体阴性，结合肥胖体型及胰岛素释放试验结果，考虑为特殊类型糖尿病，21三体综合征。经生活方式干预及二甲双胍治疗后，血糖、血脂、体重均明显改善。

普拉德-威利综合征（PWS）：一例14岁女性，自幼生长缓慢、运动语言发育落后。随年龄增长出现腹型肥胖、身材矮小、小手小脚及性发育异常。查体可见杏仁眼、小嘴等特殊面容，肌张力及肌力减低，并伴有明显的糖脂代谢异常。结合既往基因检测结果，确诊为PWS。该病因过度进食易导致病态肥胖，影响预后，目前正在开展生活方式干预、二甲双胍降糖，并计划进行生长激素替代管理。

结语：看见肥胖背后的疾病，而不只是体重数字

虽然肥胖是一种常见的慢性疾病，但在部分患者身上，它也可能是遗传性疾病、性腺功能障碍或其他内分泌异常的重要临床表现。

以上报告的病例涵盖巴德-毕德综合征（伴多指/趾及视听障碍）、克氏综合征与卡尔曼综合征（伴性腺功能减退），以及21三体综合征与普拉德-威利综合征（合并特殊类型糖尿病）。这五个病例共同揭示了一个重要的临床原则：当肥胖同时伴有生长发育异常、先天性畸形、性腺功能障碍或其他系统表现时，临床思路应及时从单纯减重转向以病因为导向的综合评估。

早期识别肥胖背后可能存在的遗传性或内分泌性病因，有助于明确诊断、发现潜在并发症，并为患者制定更有针对性的治疗和随访计划。真正有效的肥胖管理，不仅是让体重下降，更是识别疾病的根源，保护患者的整体健康，并尽可能改善其长期生活质量及预后。