UKPDS与遗留效应：

二甲双胍心血管获益证据的起点

UKPDS是糖尿病治疗领域的里程碑研究，也是最早系统证实二甲双胍心血管保护作用的RCT研究[2]。UKPDS 34将753例超重的新诊断T2DM患者随机分配至二甲双胍强化治疗或常规治疗，中位随访10.7年。结果显示，与常规治疗相比，二甲双胍显著降低任何糖尿病相关终点风险32%、糖尿病相关死亡风险42%、全因死亡风险36%、心肌梗死风险39%，以及大血管疾病复合终点风险30%[2]。这是糖尿病领域首次在RCT研究中观察到明确的大血管获益，也使二甲双胍成为最早获得心血管保护循证支持的降糖药物之一。

UKPDS改变临床实践的价值不仅仅在于RCT结果本身，更在于其长期随访所验证的遗留效应。2008年发表的10年延伸随访显示，随机治疗结束后组间HbA1c差异很快趋于消失，但二甲双胍组仍持续获益：心肌梗死风险下降33%、全因死亡风险下降27%、任何糖尿病相关终点风险下降21%（图1）[3]。这提示，疾病早期获得的代谢控制优势可在后续多年持续转化为临床结局获益。2024年UKPDS 91进一步将总随访时间延长至44年，结果显示二甲双胍相关获益并未随时间消失：心肌梗死风险仍下降31%、全因死亡风险下降20%、任何糖尿病相关终点风险下降18%（图1）[4]。

图1. UKPDS长期随访：二甲双胍心血管保护延续效应可长达44年

这些结果传递出重要信号：对于新诊断T2DM患者，越早建立代谢控制优势，未来数十年的心血管获益越明显。UKPDS因此成为支持糖尿病早期强化管理最重要的循证依据之一。

HOME与SPREAD-DIMCAD：

不同临床场景中的进一步验证

尽管UKPDS主要关注新诊断超重T2DM患者，后续RCT证实二甲双胍获益并不限于该人群。HOME研究纳入390例已接受胰岛素治疗的T2DM患者，平均随访4.3年，比较联合二甲双胍与联合安慰剂。在血糖控制相近的情况下，联合二甲双胍仍使大血管事件风险下降39%（P=0.02，图2），每治疗16例可预防1起大血管事件。这意味着，即使患者已处于需胰岛素治疗的较晚阶段，二甲双胍仍可带来额外心血管获益。

图2. 已接受胰岛素治疗的T2DM患者，联用二甲双胍显著降低大血管事件风险

SPREAD-DIMCAD研究进一步将证据扩展至合并冠心病（CAD）的T2DM患者。该研究纳入304例患者，比较二甲双胍与格列吡嗪的长期疗效。5年随访显示，与格列吡嗪相比，二甲双胍使主要心血管事件复合终点风险下降46%（P=0.026，图3）[6]。两组血糖控制相近而临床结局显著不同，提示其获益可能不限于降糖本身。随后，一项纳入40项研究、超过100万例T2DM合并CAD患者的Meta分析显示，二甲双胍可显著降低心血管事件、心血管死亡及全因死亡风险[7]。

图3. SPREAD研究：在合并CAD的T2DM患者中，相比磺脲类药物，二甲双胍降低心血管事件复合终点风险46%

从UKPDS到HOME，再到SPREAD-DIMCAD，不同疾病阶段和风险人群中的一致结果，共同构成二甲双胍长期心血管保护作用的核心RCT证据体系。

真实世界证据：

从循证研究走向临床实践

近年来，真实世界研究进一步验证了二甲双胍在不同临床场景中的长期价值。

在新诊断T2DM患者中，中国福州队列研究显示，与其他单药降糖治疗相比，起始二甲双胍治疗可降低全因死亡风险48%（P<0.0001）、心血管死亡风险37%（P=0.021）及心衰风险39%（P<0.0001）（图4）[8]。美国真实世界研究显示，在药物初治的新诊断T2DM患者中，二甲双胍一线治疗与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在心肌梗死、卒中及全因死亡复合终点方面疗效相当（P=0.41，图5）[9]。

图 4. 与单用其他降糖药相比，起始单用二甲双胍降低全因死亡风险48%、心血管死亡风险37%、心衰风险39%

图5. T2DM患者起始二甲双胍或SGLT2i治疗的心肌梗死、卒中、死亡复合结局无显著差异

在联合治疗阶段，继续保留二甲双胍同样具有重要价值。中国台湾31 384例患者的队列研究发现，加用第2种降糖药后继续保留二甲双胍，可使心肌梗死住院风险下降50%、缺血性卒中住院风险下降51%、心衰住院风险下降74%（表1）[10]。这提示，二甲双胍不仅可作为起始治疗，在后续联合治疗中亦能带来持续获益。

表1. T2DM患者联用其他降糖药后，继续服用二甲双胍较停用显著降低心肌梗死、卒中、心衰住院风险

脑血管保护方面，中国一项纳入9090例无并发症T2DM患者的研究显示，与未使用二甲双胍相比，使用二甲双胍可使脑血管疾病风险下降30%，并呈明确剂量依赖关系，最高暴露组风险降幅达70%（表2）[11]。

表2. T2DM患者早期起始二甲双胍显著降低脑血管疾病风险，且呈剂量依赖性

对于已发生冠心病事件的患者，韩国国家数据库研究纳入35 348例经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后T2DM合并冠心病患者，发现二甲双胍可使再次PCI风险下降23%（HR 0.77，95%CI：0.70~0.85，表3）[12]。此外，荟萃分析显示，在T2DM合并CVD患者中，二甲双胍可降低冠脉血运重建、心衰、心血管死亡及全因死亡风险[13]。

表3. 二甲双胍使冠心病患者再次接受PCI治疗风险显著降低23%，其他降糖药未显示出显著效果

这些结果共同表明，二甲双胍的心血管获益不仅存在于RCT研究中，也在真实临床实践中得到持续验证。

专家点评：

从UKPDS到真实世界，二甲双胍留给临床实践的启示

回顾循证医学发展，二甲双胍已从经典降糖药演变为长期心血管获益证据的标杆。尽管SGLT2i和胰高糖素样-1受体激动剂（GLP-1RA）等新型降糖药推动糖尿病治疗进入以心肾保护和风险管理为导向的新阶段，UKPDS及其后续证据的重要贡献仍不仅是证明二甲双胍的心血管获益，更在于提出并验证了“早期干预、长期获益”的理念。

UKPDS及其44年随访结果表明，早期建立的代谢控制优势并不会因血糖水平趋同而消失，其获益长期存在并持续影响未来心血管风险[2-4]。这改变了仅关注HbA1c达标的传统思维，使临床决策更重视治疗时机。对于T2DM这一终身进展性疾病，治疗不仅控制当前血糖，更影响未来数十年的疾病轨迹和心血管结局。

HOME研究和SPREAD-DIMCAD研究提示，二甲双胍的价值不限于疾病早期，在病程较长、接受胰岛素治疗及合并冠心病患者中仍可带来额外获益[5-7]。真实世界研究进一步表明，这种获益同样存在于日常临床实践，而非仅见于理想化RCT环境[8-13]。

因此，今天讨论二甲双胍，并非简单比较其与其他降糖药，而是重新认识其在糖尿病长期管理中的基础价值。无论治疗模式如何演变，“早期启动、长期坚持、全程管理”的理念仍具现实意义。对新诊断T2DM患者，抓住早期治疗窗口、建立长期稳定的代谢控制基础，比后期不断强化治疗更重要。现有证据表明，二甲双胍仍是体现这一理念的基础治疗药物之一。

参考文献

3. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.

4. Adler AI, et al. Lancet. 2024;404(10448):145-155.

5. Kooy A, et al. Arch Intern Med. 2009;169(6):616-625.

6. Hong J, et al. Diabetes Care. 2013;36(5):1304-1311.

7. Han Y, et al. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):96.

8. He SY, et al. J Diabetes Res. 2021;2021:5534387.

9. Shin H, et al. Ann Intern Med. 2022;175(7):927-937.

10. Yu SF, et al. Ther Adv Chronic Dis. 2023;14:20406223231163115.

11. Sun M, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;26(9):3914-3925.

12. Jung I, et al. Endocrinol Metab(Seoul). 2021;36(5):977-987.

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