患者基本信息

患者男性，16岁，因“口干、多饮、多尿12年，加重1年”入院。患者12年前无明显诱因下出现口干、多饮、尿量及小便次数增多。至当地医院查随机血糖19mmol/L，完善检查后（具体不详）诊断为“1型糖尿病”，予常规胰岛素三餐前联合中效胰岛素皮下注射后症状明显改善。此后，定期监测糖化血红蛋白波动在7%～9%，病程中曾发生2次糖尿病酮症酸中毒而住院治疗。近1年口干、多饮、多尿症状加重，夜尿3～4次，喜冷饮。入院前2天因自测空腹血糖12mmol/L，遂至我院就诊。患者入院前予以常规胰岛素12U、10U、8U三餐前，中效胰岛素10U睡前皮下注射控制血糖。患病以来，患者神志清楚，睡眠可，胃纳可，大便无殊，体重无明显变化。

既往史

患者5年前逐渐出现视力下降，近1年听力下降。足月顺产，出生体重3.9kg，成绩中等。

家族史

无家族遗传疾病史，父母亲系表兄妹近亲结婚，1弟弟（4岁）新诊断为糖尿病。否认乙肝、结核等传染病史，无特殊药物使用史。

体格检查

身高147cm，体重41kg，腰围64.5cm，臀围79cm。体温36.5℃，脉搏78次/分，呼吸18次/分，血压110/70mmHg。神清语利，查体合作，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心率78次/分，律齐，心脏各瓣膜听诊区未及明显杂音。腹软，无压痛、反跳痛。双下肢无水肿。

辅助检查

入院后积极完善相关辅助检查，血常规：白细胞5.0×109/L，血红蛋白119g/L，血小板216.0×109/L，C反应蛋白<8mg/L。 尿常规：尿比重1.004，尿酸碱度6.5，尿糖正常，尿酮体阴性。 肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶19U/L，谷草转氨酶23U/L，白蛋白38.7g/L。 尿素氮2.81mmol/L，血肌酐42μmol/L，尿酸327μmol/L。电解质：钠140 mmol/L，钾3.9mmol/L，氯104mmol/L。24小时尿量：4500～5500ml，尿蛋白（-）。 FPG 11.62mmol/L，2小时PG 14.44mmol/L，糖化血红蛋白11.2%。C肽（空腹）0.14ng/ml，C肽（餐后2小时）0.29ng/ml。GAD、IAA、ICA抗体均阴性。TT3 1.03nmol/L，TT4 93.4nmol/L，FT3 4.29pmol/L，FT4 15.39 pmol/L，TSH 3.34IU/ml。TPOAb、TGAb、TRAb均正常。FSH 11.15mIU/L，LH 6.44mIU/L，hGH 1.447ng/ml，T 0.54ng/ml，E2 29.0pg/ml，PRL 185.59mIU/L。禁水加压素试验：符合中枢性尿崩症。胸片：两肺未见明显活动性病变。心电图：正常。骨龄摄片：左手腕骨骨龄相当于15岁左右。腹部超声：脂肪肝，胰、脾、双肾、胆囊未见明显异常。垂体MRI增强提示：垂体形态尚可，垂体后叶高信号显示不清。垂体柄居中，无明显增粗。视交叉无明显异常，符合中枢性尿崩症改变。眼底检查：黄斑区未见明显异常，双眼视乳头杯盘比约0.6，视盘显苍白，缘清晰视神经纤维层变薄，考虑视神经萎缩。视野检查：左眼中心及中心下方视野缺损严重；右眼中心视野、颞侧及下方视野缺损严重。双眼视觉诱发电位：P波双峰样，峰时轻度延迟，平均潜伏期右眼延迟115ms，左眼延迟119ms，双振幅下降，右眼下降约55%，左眼下降约50%。电测听＋声阻抗：双侧高频听力下降，双侧轻度感觉神经性耳聋。Wolframin基因突变检测：8号外显子（1401-1403）GCT碱基缺失，导致缺失突变。

诊疗经过

结合患者症状、体征、辅助检查，入院诊断为Wolfram综合征，予门冬胰岛素联合甘精胰岛素降糖、醋酸去氨加压素替代治疗后患者口干多饮症状明显改善，血糖相对稳定后出院，建议门诊复查，定期眼科及五官科随访。

病例讨论

本例患者为青少年男性，幼年起病即以口干、多饮、多尿为主要表现，早期依据高血糖症状、胰岛素依赖特点，初步诊断为1型糖尿病，长期予以胰岛素皮下注射控制血糖，但病程中反复出现血糖波动，频发糖尿病酮症酸中毒，血糖控制效果不佳，最终因症状加重入院治疗。从临床初发表现来看，患者症状与典型1型糖尿病高度相似，极易造成临床误诊。但在系统问诊与体格检查中，捕捉到多项关键线索，成为疾病鉴别诊断的核心突破口，包括患者幼年起病后渐进性视力下降、青春期出现听力减退的多系统损害表现，以及父母为近亲结婚的特殊家族史，同时其弟弟年幼即确诊糖尿病，进一步提示家族遗传性糖代谢异常。基于上述线索，我们完善了内分泌功能、视听功能、垂体影像学及基因检测等系列检查，最终明确诊断为Wolfram综合征，有效规避了单一依靠血糖表现诊断的临床误区。

Wolfram综合征又称DIDMOAD综合征，是一类罕见的常染色体隐性遗传多系统退行性疾病，经典临床表现囊括胰岛素依赖性糖尿病、视神经萎缩、神经性耳聋、中枢性尿崩症四大核心症状，各症状随年龄增长渐进性出现、逐步加重。该病典型发病规律为儿童期首发糖尿病，平均发病年龄约6岁，与本例患者12年糖尿病病程、幼年起病的特点高度契合，此类患者胰岛β细胞功能进行性衰退，空腹及餐后C肽水平显著降低，与本例患者空腹C肽0.14ng/ml、餐后2小时C肽0.29ng/ml、胰岛自身抗体阴性的检查结果完全相符，区别于自身免疫性1型糖尿病。多数患者在糖尿病发病2至3年后逐渐出现眼部病变，以进行性视神经萎缩为核心，可伴随视野缺损、眼球震颤、白内障等并发症[1]。本例患者眼底检查提示视盘苍白、视神经纤维层变薄，视野检查提示双眼多区域视野严重缺损，视觉诱发电位提示电位峰时延迟、振幅下降，充分印证了疾病特征性眼部损害。

除眼部病变外，青春期是该病第二波症状高发阶段，以神经性耳聋与中枢性尿崩症为主要表现。本病所致耳聋以双侧高频听力下降为特点，为神经元损伤所致的感音神经性耳聋，本例患者电测听检查证实双侧高频听力下降，符合疾病典型表现。中枢性尿崩症发生率约32%，患者可出现显著多饮多尿、夜尿增多、尿量大幅升高，严重时可继发肾盂积水、输尿管扩张等泌尿系统损害。本例患者24小时尿量高达4500～5500ml，禁水加压素实验确诊中枢性尿崩症，垂体MRI提示垂体后叶高信号显示不清，为该病特征性影像学改变。同时，该病可累及全身多个内分泌系统，引发甲状腺功能异常、性发育迟缓、垂体性侏儒症等，部分患者还可合并共济失调、肌痉挛、神经性膀胱、情绪行为异常等神经精神症状，临床表现复杂多样[2,3]。

Wolfram综合征的核心致病因素为WFS1基因突变，该基因包含8个外显子，可编码890个氨基酸构成的Wolframin跨膜蛋白，该蛋白主要定位于内质网，广泛表达于心、脑、胰腺等重要脏器，主要参与细胞内膜运输、蛋白加工修饰，对胰岛β细胞、神经元细胞的存活与功能维持至关重要。临床数据显示，90%以上的Wolfram综合征患者可检出WFS1基因变异，突变位点多集中于8号外显子，目前已发现超60种突变亚型[4,5]。本病为常染色体隐性遗传，纯合突变患者多存在近亲婚配家族史，本例患者父母为表兄妹近亲结婚，基因检测提示8号外显子GCT碱基缺失突变，结合家族弟弟早发糖尿病的遗传特点，完全符合该病遗传规律。在基层缺乏基因检测条件的临床场景中，多系统渐进性损害结合近亲遗传史，仍是本病首要诊断依据。

现阶段Wolfram综合征尚无根治手段，临床以个体化对症支持治疗、延缓脏器功能衰退为核心原则。针对糖代谢异常，需长期依赖胰岛素替代治疗，根据血糖波动及时调整剂型与剂量；针对中枢性尿崩症，予以醋酸去氨加压素替代治疗改善多饮多尿症状；听力下降患者可佩戴助听器改善听力，同时需长期监测视力、听力、内分泌及神经系统功能。此外，该病患者易伴随情绪异常、心理障碍，全程心理随访干预不可或缺[6]。本例患者入院后予门冬胰岛素联合甘精胰岛素精细化控糖，配合醋酸去氨加压素替代治疗后，口干多饮症状显著缓解，血糖趋于稳定，因听力下降暂未影响日常生活，家属暂未选择助听器干预，后续予以多学科联合随访方案。

特殊类型糖尿病因临床表现混杂、缺乏特异性，是糖尿病诊疗的重点与难点，其症状可重叠1型、2型糖尿病特征，极易发生漏诊误诊，且多数疾病暂无根治方案，仅能对症治疗。本例患者初发症状酷似典型1型糖尿病，但若仅局限于单一疾病诊断，会遗漏多系统隐匿损害。通过细致追溯家族史、系统排查多脏器功能，最终明确罕见遗传病诊断，为患者制定了精准的个体化治疗与随访方案。随着基因检测技术的普及与分子机制研究的深入，未来特殊类型糖尿病的精准诊断率将持续提升，也将为新型靶向药物研发、精准医疗落地提供重要支撑。

以上病例由广东医科大学附属医院骆梓恒医生供稿

参考文献：

[1] Serbis A, Rallis D, Giapros V, Galli-Tsinopoulou A, Siomou E. Wolfram Syndrome 1: A Pediatrician's and Pediatric Endocrinologist's Perspective.

[2] Caruso V, Raia A, Rigoli L. Wolfram Syndrome 1: A Neuropsychiatric Perspective on a Rare Disease. Genes (Basel). 2024;15(8):984.

[3] Rigoli L, Bramanti P, Di Bella C, De Luca F. Genetic and clinical aspects of Wolfram syndrome 1, a severe neurodegenerative disease.Pediatr Res. 2018;83(5):921-929.

[4] Kõks S. Genomics of Wolfram Syndrome 1 (WFS1).Biomolecules. 2023;13(9):1346.

[5] Ham SJ, Yoon E, Lee DH, Kim S, Yoo H, Chung J. Reciprocal rescue of Wolfram syndrome by two causative genes.EMBO Rep. 2025;26(9):2459-2482.

[6] Abreu D, Urano F. Current Landscape of Treatments for Wolfram Syndrome.Trends Pharmacol Sci. 2019;40(10):711-714.

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